НАУКА и ОБЩЕСТВО 2025. НАУКА. 16
477 • Первый портрет живого белка при -265°C: как на самом деле работает молекулярная машина жизни
• Исследованы сплайсинговые варианты в гене DEPDC5 у пациентов с эпилепсией
• Как искусственный интеллект раскрывает все «слои» регуляции генома
• Секреты эволюции щупалец у морских животных раскрыли в МГУ
• Создана молекула для искусственного фотосинтеза
Первый портрет живого белка при -265°C: как на самом деле работает молекулярная машина жизни
В новом исследовании, опубликованном в журнале Science Advances , специалисты Института науки о свете Общества Макса Планка показали, что оптическая микроскопия при сверхнизких температурах способна рассматривать отдельные участки белка PIEZO1 с точностью до ангстрема — то есть до размеров нескольких атомов. И главное — это можно сделать прямо в естественной мембране клетки.
Особое значение работа имеет для исследования мембранных белков — тех, что располагаются на поверхности клеток и выполняют роль датчиков и посредников. Один из них, PIEZO1, отвечает у млекопитающих за восприятие прикосновения и давления. Ранее с помощью крио-ЭМ было показано, что в искусственной мембране он образует куполообразную структуру, изгибающую поверхность.
В новом эксперименте учёные пометили PIEZO1 флуоресцентными маркерами и смогли изучить его при температуре всего 8 Кельвинов. Это позволило увидеть несколько различных конфигураций белка и проследить, как он меняет форму в ответ на механическое воздействие.
Исследованы сплайсинговые варианты в гене DEPDC5 у пациентов с эпилепсией
Специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова совместно с коллегами исследовали варианты в гене DEPDC5, который связан с фокальной эпилепсией. Статья, в которой авторы подробно описали суть и результаты работы, опубликована в журнале Epilepsia, сообщила пресс-служба МГНЦ.
Фокальная эпилепсия — наиболее распространенный тип эпилепсии, на долю которого приходится 60-70% всех случаев этого заболевания. Новое исследование российских специалистов направлено на изучение роли сплайсинговых вариантов в гене DEPDC5, который обычно ассоциируется с семейными фокальными эпилепсиями.
С помощью разработанных систем минигенов для нескольких экзонных вариантов специалисты провели эксперименты по функциональному анализу, которые выявили различные механизмы нарушения сплайсинга для исследуемых вариантов. Для одного из сплайсинговых вариантов, обнаруженных у российского пациента, были разработаны различные системы по коррекции сплайсинга. Наиболее эффективная snRNA, доставленная с помощью лентивирусной трансдукции, была успешно применена в экспериментах на культуре фибробластов пациента. В результате ученые продемонстрировали новый терапевтический подход, который открывает перспективы для разработки персонализированных стратегий лечения. Ученые считают, что исследование поможет лучше понять, как «работают» сплайсинговые варианты в гене DEPDC5 и какова их роль в фокальных эпилепсиях.
Как искусственный интеллект раскрывает все «слои» регуляции генома
В Nature опубликован обзор инструментов искусственного интеллекта, «расшифровывающих грамматику генома». Речь идет о работе с некодирующими последовательностями, которые у человека занимают наиболее обширную часть генома. Если вы сталкиваетесь с ними в своей научной деятельности, может быть, какие-то из этих инструментов станут полезными открытиями для вас?
AlphaFold — модель искусственного интеллекта (ИИ) для предсказания трехмерной структуры белков — называют решением «великой задачи биологии». За решение этой задачи в 2024 году создателям AlphaFold (и не только) присудили Нобелевскую премию по биологии и медицине. Но глобальные задачи биологии не ограничиваются структурой белка — крайне важной и одной из ключевых задач остается выявление роли генетических вариантов. Особенно затруднительна интерпретация вариантов в некодирующей части, которая у человека занимает около 98% всего генома.
В отличие от структуры аминокислотной последовательности, трехмерная конформация генома куда менее предсказуема. При этом она может влиять на активность белков в клетке, меняя доступность хроматина и обеспечивая пространственное сближение таких ключевых элементов регуляции, как, например, промоторы и энхансеры, которые в линейной последовательности генома могут быть удалены друг от друга на большие расстояния.
Для работы с такими данными компания DeepMind, известная созданием AlphaFold, представила другой ИИ под названием AlphaGenome. Эта модель глубокого обучения предсказывает, как последовательность ДНК повлияет на молекулярные фенотипы.
Однако существующий набор инструментов на базе ИИ для работы с геномными последовательностями и их функциями выходит далеко за рамки этих двух разработок.
Что касается применения на практике, многие исследователи согласны с тем, что ИИ-модели «последовательность-функция» в целом работают так, как заявлено. Но область их применения (а также приложения других моделей) остается предметом дискуссий. Так, несколько коллективов независимо друг от друга пришли к выводу, что геномные модели не справляются с ключевой задачей: объяснить, почему вариации в экспрессии генов различаются от человека к человеку — почему один человек экспрессирует данный ген больше, чем другой, учитывая уникальную констелляцию генных вариантов каждого индивидуума.
Геномные языковые модели, как ИИ с неконтролируемым обучением, во многом упускают многослойную иерархию эпигенетической регуляции, и порой «ломаются» о последствия, которые могут возникнуть при нарушении той или иной последовательности. Эти проблемы еще только предстоит решить, однако — особенно в случае успешного решения — сторонники применения ИИ в геномике видят весьма обширные перспективы.
https://pcr.news/stati/kak-iskusstvennyy-intellekt-raskryvaet-vse-sloi-regulyatsii-genoma/
До 5 поколений в год: специалисты «Прогресс Агро», совместно с учёными из ВНИИСБ ускорили селекцию кукурузы и подсолнечника
Специалисты НПО «Семеноводство Кубани», входящего в группу компаний «Прогресс Агро», совместно с учёными из Всероссийского НИИ сельскохозяйственной биотехнологии создали инновационный протокол ускоренной селекции восковидной кукурузы. Подход объединил в себе такие селекционные технологии как спидбридинг, контролируемую гибридизацию и эмбриокультуру.
Такой комплексный подход позволил ускорить темп смены поколений и эффективность отбора семян с нужным геном восковидности. В итоге это привело к кратному сокращению сроков получения перспективных линий и гибридов восковидной кукурузы. Она представляет особую ценность для пищевой и технической промышленности из-за высокого содержания амилопектинового крахмала.
Как отмечают специалисты, новый протокол делает выпуск восковидных линий предсказуемым и масштабируемым. В «Семеноводстве Кубани» уже несколько лет ведётся целенаправленная работа по созданию гибрида восковидной кукурузы. Благодаря внедрённой технологии, планируется получить первые линии уже в следующем году. На рынок гибрид выведут в 2028 году.
Одной кукурузой дело не ограничивается: в НПО «Семеноводство Кубани» уже запущены проекты по ускоренному выращиванию подсолнечника в камере ускоренной селекции. В ближайших планах — получение линий подсолнечника, устойчивых к заразихе расы G/G+, а также к гербицидам.
Секреты эволюции щупалец у морских животных раскрыли в МГУ
Елена Темерева, заведующая кафедрой биологической эволюции и профессор кафедры зоологии беспозвоночных биологического факультета МГУ, детально изучила организацию и развитие щупальцевого аппарата у форонид – малоизученных морских организмов. Комбинация современных методов (электронная микроскопия, иммуноцитохимия, EdU-маркировка) позволила подробно описать клеточные и тканевые преобразования, что важно для понимания морфофункциональной эволюции вторичноротых и первичноротых. Исследование предоставляет новые данные для дискуссии о происхождении щупалец у билатерий и эволюции жизненных циклов. Результаты работы опубликованы в журнале «Invertebrate Zoology».
В результате исследования были получены следующие результаты. Во-первых, личиночные щупальца форонид имеют сложную организацию. Они разделены на шесть четко различимых зон, для каждой из которых характерно особое строение. Это свидетельствует о высокой степени специализации и адаптации щупалец к пелагическому образу жизни (свободному плаванию в толще воды) и фильтрационному питанию. Во-вторых, у личинок форонид обнаружено сочетание признаков, характерных для первичноротых (Protostomia) и вторичноротых (Deuterostomia). Такой результат говорит о сложной эволюционной истории щупалец и возможной конвергенции (сходстве) механизмов фильтрации у разных групп животных. В-третьих, было обнаружено, что в ходе жизненного цикла щупальца личинок проходят через значительные изменения, которые отличаются у рассмотренных в работе видов. Возможна как частичная редукция – «исчезновение» некоторых структур с сохранением основы щупалец, – так и их полная редукция. В-четвертых, была предложена гипотеза, что общий предок форонид, брахиопод и мшанок являлся пелагическим существом, и специализированные щупальца сформировались при жизни в толще воды, а не у дна. Полученные данные также подтверждают, что форониды, брахиоподы и мшанки действительно происходят от общего предка, несмотря на различия в развитии их щупалец. И, наконец, простое строение неспециализированных щупалец у ювенильных форонид может быть эволюционным «наследием» – оно похоже на то, какими щупальца, вероятно, были у самого древнего общего предка всех двусторонне-симметричных животных.
https://scientificrussia.ru/articles/sekrety-evolucii-supalec-u-morskih-zivotnyh-raskryli-v-mgu
https://kmkjournals.com/journals/Inv_Zool/IZ_Index_Volumes/IZ_22/IZ_22_1_178_201
Новый протеом печени выявляет ферменты и регуляторы транскрипции в условиях физиологического воздействия и воздействия алкоголя
Протеом печени претерпевает динамические изменения, выполняя сотни важнейших биологических функций. Нарушение регуляции протеома печени при алкоголизме приводит к алкогольной болезни печени (АБП), которая является серьёзной проблемой здравоохранения во всём мире. Для понимания патофизиологической динамики этого крупнейшего твёрдого органа существует острая необходимость в количественной информации о протеоме печени у живых животных. В этой статье разрабатывается комплексный подход, который позволяет точно идентифицировать зарождающийся протеом и преимущественно обогащать мембранные белки в живых гепатоцитах мышей. Этот подход широко применим для изучения печени в различных физиологических и патологических состояниях. В мышиной модели повреждения печени, вызванного этанолом, зарождающийся протеом успешно идентифицирует и подтверждает наличие ряда регуляторов транскрипции, ферментов и защитных шаперонов, участвующих в молекулярной регуляции стеатоза печени, а также почти всех известных регуляторных белков и путей, связанных с метаболизмом алкоголя. Было обнаружено, что Phb1/2 является важным корепрессором транскрипции в процессе метаболизма этанола, а также одним из идентифицированных ферментов метаболизма жирных кислот Acsl1/5, ингибирование которого защищает клетки и мышей от накопления липидов — ключевого симптома стеатоза печени.
Печень является метаболическим центром человеческого организма и выполняет важнейшие биологические функции по сохранению и регуляции широкого спектра метаболитов. Гепатоциты, составляющие примерно 80 % общей массы печени, участвуют в различных биологических процессах, поддерживающих физиологический гомеостаз печени. Гепатоциты динамически экспрессируют и секретируют большое количество специфических для печени белков в ответ на различные метаболические состояния в физиологических условиях. Кроме того, нарушения в работе печени, вызванные дисфункцией гепатоцитов (например, жировая дистрофия печени) или уменьшением количества гепатоцитов (например, цирроз печени), приводят к значительным изменениям в протеоме печени. Алкогольная болезнь печени (АБП) является наиболее распространённым типом хронического заболевания печени во всём мире. Более половины всех смертей, связанных с заболеваниями печени, вызваны АБП. При длительном употреблении алкоголя развивается алкогольная болезнь печени, которая характеризуется различными гистологическими поражениями, включая алкогольный стеатоз печени, стеатогепатит с воспалением печени и цирроз. Таким образом, существует острая необходимость в понимании патофизиологической динамики протеома печени, чтобы изучить функции печени и вмешаться в процесс развития заболеваний печени. В последние годы протеомика на основе масс-спектрометрии (МС) позволила выявить цитологические профили протеома печени человека8,9, протеомные биомаркеры заболеваний печени, связанных с употреблением алкоголя, рака печени на ранней стадии и воздействия лекарственных препаратов. Несмотря на эти достижения в изучении протеома с использованием свежевыделенных клеток печени, до сих пор не существует методов сбора данных о протеоме печени у живых животных, которые позволили бы исследовать молекулярные механизмы регуляции и функционирования печени в различных патофизиологических условиях.
В отличие от анализа протеома в состоянии гомеостаза, анализ формирующегося протеома представляет особый интерес, поскольку позволяет точно и своевременно выявлять динамически изменяющиеся ключевые белки-регуляторы. Существует множество методов селективного анализа вновь синтезированных белков, которые позволяют точно и своевременно выявлять динамические изменения протеома в культивируемых клетках. Однако, за исключением стратегий стохастического ортогонального перекодирования трансляции (SORT) и биоортогонального неканонического мечения аминокислот (BONCAT), большинство этих методов нельзя использовать для обнаружения зарождающегося протеома в определённых тканях живых животных.
Для этого была разработана система стохастического ортогонального перекодирования трансляции, индуцированного Cre-белком, доставляемым с помощью AAV (SORT-AC). Показано, что SORT-AC преимущественно обогащает мембранные белки печени и подходит для анализа острых и незначительных изменений в формирующемся протеоме печени при различных патофизиологических состояниях без разделения. После применения метода SORT-AC на мышиной модели повреждения печени, вызванного этанолом, мы идентифицировали и подтвердили наличие Phb1/2, корегулятора транскрипции, участвующего в метаболизме алкоголя, Acsl1/5, потенциальной мишени для снижения накопления липидов, вызванного алкоголем, а также почти всех известных регуляторных белков и путей, связанных с метаболизмом алкоголя.
Создана молекула для искусственного фотосинтеза
Исследовательская группа из Базельского университета в Швейцарии разработала молекулу, созданную по образцу фотосинтеза растений: под воздействием света она накапливает два положительных и два отрицательных заряда одновременно. Цель состоит в том, чтобы преобразовывать солнечный свет в углеродно-нейтральное топливо.
Растения используют энергию солнечного света для преобразования CO2 в богатые энергией молекулы сахара. Этот процесс называется фотосинтезом и лежит в основе практически всей жизни: животные и люди могут снова «сжигать» полученные таким образом углеводы и использовать накопленную в них энергию. При этом снова выделяется углекислый газ, замыкая цикл.
Эта модель может стать ключом к созданию экологически чистого топлива, поскольку исследователи работают над имитацией естественного фотосинтеза и использованием солнечного света для получения высокоэнергетических соединений: солнечного топлива, такого как водород, метанол и синтетический бензин. При сжигании они будут выделять ровно столько углекислого газа, сколько необходимо для производства топлива. Другими словами, они будут углеродно-нейтральными.
В научном журнале Nature Chemistry профессор Оливер Венгер сообщил о важном промежуточном этапе на пути к созданию искусственного фотосинтеза: он разработали особую молекулу, которая может одновременно накапливать 4 заряда под воздействием света — 2 положительных и 2 отрицательных.
Промежуточное хранение нескольких зарядов является важным условием для преобразования солнечного света в химическую энергию: заряды можно использовать для запуска реакций, например, для расщепления воды на водород и кислород.
https://scientificrussia.ru/articles/sozdana-molekula-dla-iskusstvennogo-fotosinteza